Năm 1833, Nguyễn Văn Lý được bổ nhiệm Tri phủ Thuận An (nay là vùng Thuận Thành, Bắc Ninh). Tháng 10 (ÂL) năm năm đó, phủ Thuận An xảy ra việc tù phạm phá ngục, dù ông đi việc quan vắng vẫn bị triều đình giáng 1 cấp. Khoảng 8 tháng sau, ông được triệu về kinh làm Viên Ngoại lang, rồi Lang trung Bộ Lại. Đến mùa hè năm 1838, nhân dịp đang bị ốm, ông xin nghỉ giả hạn về quê.

Tháng 5 năm 1838, ông tham dự lễ khánh thành văn chỉ Thọ Xương. Ông chính là tác giả bài ký ghi trên bia đền thờ các tiên hiền huyện Thọ Xương. Về mục đích xây dựng văn chỉ, ông khẳng định: "Trên thì noi theo phong độ và ý chí của tiên hiền, dưới thì kắc huyến khích thế hệ mai sau trau dồi tiến tới. Trong phạm vi hẹp thì trở thành các vị quân tử trong làng, các vị thầy trong xã. Mở rộng ra sẽ là tôn chúa giúp dân". Tấm bia này hiện nay ở tại ngõ 222 phố Bạch Mai - Hà Nội.

Năm 1840, ông được bổ làm Đốc học Bắc Ninh trong 7 tháng. Đầu năm 1841, Nguyễn Văn Lý được cử làm Án sát tỉnh Phú Yên đồng Hộ lý tuần phủ quan phòng. Tháng 8, ông được cử làm Chánh chủ khảo trường thi Gia Định. Trong thời gian ở Phú Yên, có 2 lần ông bị giáng chức. Lần thứ nhất vì việc dâng xoài chậm, bộ Lễ tham hạch, bộ Lại nghị tội là trái với quy định "phạt nhẹ giáng lưu". Năm 1844, một lái buôn ở Phú Yên ăn trộm, vu khống ông nhận hối lộ. Sau khi được học sĩ Vũ Phạm Khải xét, thấy không có việc nhận hối lộ nhưng ông vẫn bị cách chức lưu lại làm các việc phụ dịch.

Trong thời gian làm quan tại Phú Yên, Nguyễn Văn Lý luôn quan tâm đến những việc giúp dân cứu đời và việc học của sĩ tử. Ông dâng sớ xin miễn lính cho 7 người con cháu triều Lê trước; xin tha tội chết cho 10 tù nhân chịu tội tử hình, và mở cho con đường sống là cho khẩn hoang ruộng bỏ hóa, hoãn thuế 3 năm, xin thả các tù phạm người Man cho về quê quán. Người dân đem vàng, bạc hàng trăm lạng tới tạ, nhưng ông không nhận, bảo rằng: "Ta chỉ để ơn lại cho dân ta mà thôi".[1]

Sau 2 năm thử thách, ông được khởi phục làm Hàn lâm Viện Điển bạ (tòng Bát phẩm). Năm 1846, ông làm Hành tẩu ở Nội các.

Năm 54 tuổi (1848), ông cáo bệnh nghỉ giả hạn, mở trường dạy học mang tên Trường Chí Đình. Năm 1854, ông còn tập trung nghiên cứu cả kinh tế và quốc phòng. Ông xin đặt viên Điền sứ để khai khẩn 3 vạn mẫu đất mới bồi ở tỉnh Nam Định và đặt 3 đồn binh để ngăn giặc từ biển vào tỉnh Hải Dương. Vua Tự Đức giao cho bộ Hộ và Quân thứ Hải Dương xem xét thi hành.

Năm ông 62 tuổi, triều đình cử ông làm Giáo thụ Phủ Thường Tín. Ông giữ chức ở đây ba năm, học trò rất đông. Năm 1858, ông được sung chức phúc khảo trường thi Nam Định.

Khi thực dân Pháp bắt đầu nổ súng xâm lược Việt Nam (1858), giống như nhiều nhà Nho chân chính, Nguyễn Văn Lý, mặc dù đã cao tuổi nhưng vẫn dốc lòng vì quốc sự. Mùa đông năm ấy, qua Tổng đốc Hà Ninh Hoàng Văn Thu, Nguyễn Văn Lý đã dâng "mật trần kế sách đánh Tây" lên vua và được Tự Đức châu phê "Đã xem".

Năm 1859, do Tổng đốc Định Tường Nguyễn Phượng Hiên tiến cử, ông lại được thăng chức Hàn lâm Tu soạn, lĩnh chức Đốc học Hưng Yên "để đào tạo nhân tài". Mùa xuân năm 1860, Nguyễn Văn Lý mới đến Học đường nhậm chức. Lúc này học trò của ông đông tới 500 người. Dù chỉ giữ chức học quan, nhưng nghe có việc nghị hòa với Pháp, ông đã cùng các Giáo thụ, Huấn đạo trong hạt mình dâng sớ can ngăn.